Bu grupta bulunan ilaçlar protein sentezinin çeşitli aşamalarına
etkileyerek sentezi bozarlar. Böylece mikroorganizmaların ölmelerine neden olurlar.
Protein sentezi hücre içinde oluşan kompleks biyokimyasal olaylar
zinciridir ve bu nedenle de birçok basamakları vardır. Bu basamakların her birine
etkileyen antibiyotikler, protein sentezini durdurabilirler.
Protein sentezi başlıca 2 bölüme ayrılabilir. Bunlar da özetle
şöyledir.
A) Transkripsiyon: Bakteri DNA'sına bağlı olarak, DNA iplikçiklerin
bir tanesinden mRNA'nın sentez edilmesidir. DNA'da bulunan genetik bilgiler mRNA'nın
komplementer sıralarına nakledilir.
B) Translasyon: mRNA'da bulunan şifrelerin çözülerek aminoasit
sıraları haline dönüştürülmesi, polipeptid zincirinin ve proteinin sentezlenmesidir.
Her iki olayda da, bir seri biyokimyasal reaksiyonlar ardı sıra
sıralanarak sentezin kesintisiz otomasyonunu sağlarlar. Translasyon 5 alt kademede
gerçekleştirilir. Bunlarda:
1- Başlama: Bu dönemde, ribosomal 30 S alt ünite ile mRNA'ın AUG
kodunu birleşir ve buna f-met-tRNA, GTP, protein faktörü ve en son olarak da 50 S 'lik
ribosomal alt ünite katılarak başlatma kompleksini oluştururlar.
2- Kodon tanıma: Aminoasil sentetase tarafından aktive edilen amino asitler, bu enzim
yardımıyla, kendine özel, tRNA ile birleşerek, ribozomlar üzerinde bulunan alıcı
bölgeye getirilir ve burada sıraya girmiş olan mRNA üzerindeki kodonla birleşirler.
3- Transpeptidasyon: Bu dönemde başlatma kompleksinde bulunan f-met-tRNA ile sıraya
giren ikinci aa-tRNA arasında peptid bağı kurulur.
4- Translokasyon: Bu iki aminoasit arasında peptid bağ kurulduktan sonra birinci tRNA
serbest kalır ve bunun yerine, ribosomun mRNA üzerinde ileri kaymasıyla, yeni bir kodon
sıraya konulur.
5- Terminasyon: Polipeptid zincirinin son bulması için mRNA üzerinde UAG ve UGA gibi
bitiş kodonlarının ve serbest bırakma faktörünün sıraya girmesi gereklidir. Sonra
30S ile birleşmiş bulunan 50 S birbirinden ayrılırlar.
I. Transkripsiyona mani olanlar: DNA iplikçikleri üzerindeki baz
sıralarında bulunan genetik bilgiler, RNA polimerase yardımıyla sentezlenen mRNA'nın
komplementer sıralarına aktarılır. Bu enzimin görevine veya sentezine mani olanlar
veya DNA'da bozukluk yapanlar, trankskripsiyonu da inhibe etmiş olurlar. Böyle etkileyen
antibiyotikler arasında, actinomycin, mitomycin ve
rifamycin vardır.
Actinomycin: Streptomyces türü
mantarlardan elde edilen, Gram pozitif ve Gram negatif mikroorganizmalara etkili bir
antibiyotik olan aktinomisin, ancak biyokimyasal testlerde kullanılır. Oligopeptid
yapısında olup ilk türü Actinomycin-D'dir. Diğer aktinomisin bileşiklerinin yapısı
biraz farklıdır.
Aktinomisin, hem DNA'nın özel sarmal yapısını bozması ve hem de
RNA polimerase'ın, DNA boyunca ilerlemesine mani olması nedenleriyle mRNA sentezini
inhibe eder. Böylece, DNA replikasyonuna ve transkripsiyona mani olur.
Mitomycin: Aynı aktinomisin gibi etkiler. Ancak, bu madde özellikle
DNA sentezini önler.
Rifamycin: Bu antimikrobial madde, Rifamisin-SV'in bir hidrazon
derivatı olup Actinomyces mantarları tarafından sentezlenir. Rifamisin, Gram pozitif
mikroplara ve tüberküloz etkenine karşı kullanılır. Neisseria ve hemofilus'lar
üzerine de etkilidir. Streptomyces mediterranei'den elde edilen rifampin yarı sentetik
bir preparat olup, in vitro olarak Gram pozitif ve
Gram negatif koklara, bazı enterik mikroorganizmalara, mikobakteri ve klamidialara
tesirlidir. Rifampin'in tek olarak verilmesi halinde, mikroplar buna karşı dirençlilik
kazanırlar (10-7 – 10-8
oranında) ve dirençli mutantlar oluşur. Ağızdan verilince iyi emilir. Ter ve idrarın
portakal sarısı renk almasına neden olur. Yan etkileri arasında, trombositopeni, deri
döküntüsü, alkalen fosfatese'in ve serum bilirubinin düzeyinde artma meydana gelir.
Rifampin, RNA polimerase'in etkisine mani olduğundan, transkripsiyonu
inhibe eder ve mRNA sentez edilemez. Rifampin özellikle transkiripsiyonun
başlangıcında RNA polimerase'in beta-alt ünitesi ile bağlanarak, kompleksi inaktive
eder.
II. Translasyona mani olanlar: Bunlar da, 30S ve 50S ribosomal alt
üniteyi inhibe edenler olmak üzere iki kısma ayrılırlar.
Başlatma kompleksinin oluşumuna mani olanlar: Protein sentezinde
başlatma kompleksinin oluşumu çok önemli bir noktadır. Bu kompleksde çeşitli alt
üniteler bulunmakta ve bunlar sıra ile birbirleriyle birleşmektedirler. Bu nedenle
başlatma kompleksi bir kaç basamağa ayrılabilir. 1-30S ribosomal alt ünitenin mRNA'da
başlangıç noktasına bağlanması, 2- Sonradan buraya GTP, f-met-tRNA'nın gelmesi ve
birleşmesi, 3-50S ribosomal alt ünitenin komplekse katılması.
a) 30S ribosomal alt üniteyi inhibe
edenler: Bu tür antibiyotikler arasında, tetrasiklinler, streptomisin, kanamisin,
neomisin, puromisin, gentamisin, spektinomisin bulunmaktadır.
Tetracyclin'ler: Bu grupta bulunan
antibiyotikler (tetrasiklin, klortetrasiklin,
oksitetrasiklin, dimetilklortetrasiklin, metasiklin, doksisiklin, minosiklin) yapı ve
etki bakımından birbirlerine benzerler ve genellikle bakteriostatik etkiye sahiptirler.
Hidroklorürler halinde kullanılan tetrasiklinlerin, fiziksel ve farmakolojik olarak aralarında farklar olmasına karşın, birbirine karşı
çapraz direnç verirler. Birine karşı dirençlilik kazanan bir mikroorganizma
diğerlerine de dayanıklıdır. Sindirim sistemi mukozasından çabuk emilirler ve
vücuda çabuk yayılırlar. Buna karşın serebrospinal
sıvıya çok az geçerler. Kas içi veya damar içi kullanılırlar. Klortetrasiklin
dayanıksızdır. Tetrasiklin ve oksitetrasiklinin dışında kalan diğerleri de
vücuttan yavaş atılırlar. | 
|
Tetrasiklinler, geniş spektrumlu olduklarından Gram pozitif ve Gram
negatif bakterilere, diğer antibiyotiklere direnç gösteren etkenlere, riketsiya,
klamidia ve mikoplasmalar üzerine inhibitör etkiye sahiptirler. Mantar ve viruslara
etkisizdirler. Fazla alındıklarında, barsak mikroflorasını bozar, antagonist etkiyi,
ekolojik dengeyi ortadan kaldırır ve
süperinfeksiyonlara (tetrasiklinlere dirençli olanların, pseudomonas, proteus,
stafilokok, mayaların üremesine ve infeksiyon oluşturmalarına) yol açar (infeksiyöz
enteritis, stafilokokkal enteritis, intestinal kandidiazis, pseudomembranöz kolitis, vs.). Yan etkileri arasında bulantı,
kusma, ishal, mide-barsak bozukluğu, deride döküntüler, ateş ve mukozalarda lezyonlar
söylenebilir. Tetrasiklin sağaltımı sırasında mayaların ve stafilokokların çok
fazla üreyerek hastalık oluşturmaları nedeniyle
dikkatli kullanılması gereklidir. Ayrıca, tetrasiklinler gebeler tarafından fazla
alınırsa fetusun diş ve kemiklerinde birikerek bozukluklar yapabilir. Böbrek
bozukluklarına da sebep olabilirler.
Mikroplar üzerinde olan etkisi, özellikle,
30S ribosomal alt ünite düzeyindedir ve bunun mRNA ile birleşmesine mani olur.
Streptomycin: Streptomyces griseus
tarafından sentezlenen, amino glikosid karakterinde olan streptomisin, baz ya da sülfat
halinde Gram negatif, Gram pozitif mikroplara ve mikobakterilere karşı kullanılır.
Yapısında streptidine ve streptobiose amine bulunur ve penisiline dirençli birçok
mikroplara etki gösterir. Ancak, streptomisine de bazı mikroplar dirençlilik
kazanırlar.
Kas içine
şırınga edildiğinde kolayca emilerek dokulara yayılır ve böbrek aracılığı ile
de atılır. Ağızdan verildiğinde, büyük bir kısmı emilmeden dışkı ile çıkar.
Tüberkülozisin sağaltımında, dirençli mutantların oluşumunu önlemek için,
sreptomisin, PAS ve INH ile birlikte kullanılır. Endokarditislerde penisilinle birlikte kullanılması etkisini arttırır.
Sağaltım sırasında, streptomisine dirençli mutantlar oluşabilir. | 
|
Bu nedenle de streptomisin kombine olarak verilmelidir. Bazı
durumlarda da, streptomisine bağımlı mutantlar meydana gelebilir. Bunlar ancak bu
antibiyotiğin varlığı halinde ürerler ve streptomisini bir gıda maddesi olarak
kullanırlar. Streptomisinin yan etkileri arasında alerjiler (deride döküntüler,
ateş) ve toksik etkiler (kulak çınlaması, baş dönmesi, ataksi, böbreklerde tahriş)
bulunabilir.
Streptomisin mikroorganizmalar üzerine birçok yönden etkiler:
1- Bakterilerin anyonik yapıları ile
elektrostatik bir reaksiyon oluşturarak hücre yüzeyinin negatif yükünü azaltır ve
mikropların aglutinasyonuna yol açar.
2- Bazı oksotrofik mutantların fenotipik supresyonlarını meydana getirirler.
3- 30S ribosomal alt ünite ile irreversible bağlar kurarak mRNA'nın yanlış
okunmasına yol açar ve protein sentezine mani olur.
Kanamycin ve neomycin: Streptomyces mantarlarından elde edilen ve
aminoglikosid yapıda antibiyotiklerdir. İkisi arasında bir çarpaz dirençlilik
özelliği vardır. Barsaktan yavaş emilmesine karşın, kas içi şırıngalarda bütün
vücuda çabuk yayılır ve böbreklerden de yavaş süzülür. Gram negatiflere, bazı
proteus ve serratia suşlarına etkili olup pseudomonaslara etkisizdir.
Gram pozitif
bakterilere zayıf bir tesiri vardır. Neomycin deri ve yara tedavisi dışında, toksik
nedenlerle kullanılamaz. Yan etkileri arasında böbrek bozuklukları, sağırlıklar ve
periton içi şırıngalarda solunum felci görülebilir. Kanamisin ve Neomisin, protein
sentezine, 30S ribosomal alt ünite düzeyinde mani olur ve 30S ile irreversible
bağlantı kurar. | 
|
Gentamycin: Dayanıklı bir amino glikosid antibiyotiğidir. Gram
pozitif ve Gram negatif birçok mikroplara bakterisidal etkiye sahiptir. Streptokoklara
etkisi yoktur. Böbrek bozuklukları ve iç kulak hastalıkları oluşturması
bakımından dikkatlice kullanılmalıdır. Gentamisin sulfat halinde deri yaralarında ve
yanıklarında kullanılır. Mikroplar üzerine etkisi kanamisin gibidir.
Spectinomycin: Aminocyclitol karakterinde bir antibiyotik olan
spektinomisin, streptomyces mantarları tarafından sentezlenir ve bakteriostatik etkiye
sahiptir. Genellikle, gonorenin sağaltımında kullanılır. Mikroplar üzerine etkisi
kanamisin gibidir. Diğer aminoglisosid antibiyotikleri arasında bulunan puromicin ve
karugamycin'nin etkileri birbirlerine benzer.
b) 50S ribosomal alt üniteyi inhibe edenler: Protein sentezinde 50S
ribosomal alt ünite, peptidyl-tRNA'nın bağlanma yanını (bölgesi) oluşturur. Bu
bölgede protein sentezinin inhibe olabilmesi için 1-peptidyl-tRNA'nın 50S ile
bağlanmasının önlenmesi, 2- peptid bağı oluşumunun (transpeptidasyon) inhibisyonu,
3- translokasyona mani olunması, gereklidir. Bu tarzda etkileyen antibiyotikler arasında
kloramfenikol, linkomisin, makrolid grubu antibiyotikler (eritromisin, oleondamisin,
karbomisin, spiramisin) bulunmaktadır.
Chloramphenicol: Kloramfenikol önceleri Streptomyces venezuela 'den doğal olarak elde edilirdi (kloromisetin). Ancak, son
yıllarda sentetik olarak imal edilmektedir (kloramfenikol). Kristalize kloramfenikol
mide-barsaktan kolaylıkla emilerek bütün vücuda yayılır. Karaciğerde glukuronik
asit'e bağlanarak veya inaktif aril-aminlere redükte olarak etkisiz şekle
dönüştürülür.
Fazla kullanıldığı
hallerde mide barsak bozukluğu, alyuvarların genç şekillerinde bozukluk, serumda demir
artması, kansızlık ve nadiren de kemik iliğinde tehlikeli fonksiyon bozukluğu
yapabilir. Yeni doğan bebeklerde kollaps'a neden olabilir. | 
|
Gram negatif ve Gram pozitiflere, tifo,
riketsia ve klamidia grubu mikroplara etkilidir. Kloramfenikol'a dirençli mikroplar
oluşabilir. Kloramfenikol, 50S ribosomal alt ünite ile stereospefik olarak 1:1 oranında
bağlanarak aminoasitler arasında peptid bağı (transpeptidasyon) kurulmasına mani olur. Aynı zamanda peptidyl transferase
enzimin çalışmasını da inhibe eder. Böylece translokasyon önlenmiş olur. Eğer
kloramfenikol makrolid grubu antibiyotiklerle birlikte verilirse, bunların 50 S alt
ünitede bağlandığı yere, kloramfenikol
bağlanamaz ve bu nedenle de etkisiz kalır. Bu durum klinik sağaltımda ilaç
kombinasyonu için önemlidir.
Kloramfenikole direnç gösteren mikroplarda bu dirençlilik, 50S
ribosomal ünite de oluşan değişmeler sonucu bu ilaca karşı duyarlılığın
azalması ve buraya kloramfenikol'un bağlanamaması sonucu meydana gelir. Değişmelere
maruz kalmış ribosomlara sahip mutantlarda, ribosomların protein sentezindeki
aktivitesi zayıftır. Böyle 50S ribosoma, eritromisin ve linkomisin de bağlanamaz.
Makrolid'ler: Actinomyces grubu mantarlar
tarafından sentezlenen bu grup antibiyotikler (eritromisin, oleondamisin, karbomisin,
spiramisin, fusidin, linkomisin) büyük bir lakton halkasına (12-22 karbonlu)
bağlanmış bir veya birkaç şekerden veya dimetil amino şekerden oluşmuşlardır.
Makrolidler de aynı kloramfenikol gibi, protein sentezine 50S
ribosomal alt ünite düzeyinde mani olurlar. Aktiviteleri birbirine benzer. En etkili
olanı eritromisin olup en düşük etkiye de spiramisin sahiptir. Gram negatiflere
etkileri fazladır.
Erythromycin: Klinikte çok kullanılan ve genellikle bakteriostatik
etkiye sahip olan eritromisin (C37H37NO13), Streptomyces
erythreus 'dan elde edilir. Makrolid grubu diğer
antibiyotiklerle çapraz dirençlilik oluşur. Gram negatiflere etkili olan eritromisin'e
karşı da dirençli mutantlar meydana gelebilir. Klinik sağaltımda bunu önlemek için
diğer antibiyotiklerle birlikte kullanılır. Kolayca emilir ve vücuda yayılır. Yan
etkileri ateş, mide-barsak bozukluğu ve aşırı duyarlılık sonucu oluşan hepatitdir.
Eritromisin 50S ribosomal alt ünite
düzeyinde protein sentezini inhibe eder. Hem transpeptidasyona ve hem de translokasyona
mani olur. Ancak, bu engellemeye rağmen, mRNA'nın poliribosomlara yerleşmesi
önlenemez.
Lincomycin: Streptomyces linocolensis tarafından sentezlenen ve toksisitesi düşük olan bir makrolid
antibiyotiktir. Gram pozitif mikroplara etkisi daha fazladır. Sindirim sisteminden
kolayca emilir ve vücutta yayılır. Yan etkileri arasında ishal en başta gelir.
Penisiline dirençli mikroplara karşı linkomisin
başarı ile kullanılır.
Linkomisin, 30S ribosomal alt üniteye bağlanarak mRNA'nın bu ünite
ile birleşmesine engel olur. Ayrıca, linkomisin yoğunluğuna göre, poliribosomları da
etkileyerek bu kompleksi 30S ve 50S ünitelerine ayrılmasına yol açar. Bu durum
polipeptidin inhibisyonuna neden olur. Linkomisinin klorlu bir bileşiği olan
clindamycin'de aynı etkiye sahiptir.
Puromycin: Puromisin yapı bakımından t-RNA'nın terminal aminoasit
adenosin kısmına benzer. Ribosomda bulunan peptidyl-tRNA bölgesindeki terminal
aminoasit adenozin yerini bu antibiyotik alarak ribosomun fonksiyononu bozar ve pelipeptid
zincirinin büyümesini engeller. Ökaryotik hücrelere de etkinliği olduğundan
kullanılamaz.